Nat Commun | 席莹课题组揭示增强线粒体自噬促进肺损伤后再生修复 ...

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! t9 u3 t$ P* y8 E2026年4月14日，上海科技大学生命科学与技术学院席莹课题组在Nature Communications上发表了文章Mitophagy promotes lung repair and regeneration by restoring epithelial metabolic fitness 。该研究揭示了线粒体自噬在肺损伤修复中的关键作用，并提出靶向抑制线粒体去泛素化酶 USP30 可能为急慢性肺泡损伤相关疾病提供全新干预策略。
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急慢性肺损伤导致的呼吸系统疾病对人类健康构成重大挑战，目前可用的治疗选择有限。例如，特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）生存率低，目前仅有三种药物获得批准，但这些药物仅能减缓疾病的进展，并伴有显著的副作用，肺移植是唯一的治愈手段。针对病毒性肺炎的治疗通常侧重于抗病毒感染，缺乏针对肺组织损伤修复的干预策略。因此，寻找新型干预靶点，已成为损伤相关肺泡疾病研究中的迫切方向。肺泡Ⅱ型上皮细胞（alveolar type II cells, AT2）作为肺泡区域的干细胞，对肺泡稳态维持和肺损伤修复至关重要。既往研究发现，AT2 细胞中的线粒体功能失常与多种肺部疾病密切相关，但线粒体稳态能否影响肺损伤修复过程，仍缺乏系统认识。
2 \- I  z* g7 |5 A该项研究发现增强AT2细胞的线粒体自噬，可恢复受损上皮细胞的线粒体代谢，减少损伤后AT2细胞凋亡并增强其干细胞活性，从而促进肺泡再生修复。研究通过全身或AT2细胞特异性敲除线粒体去泛素化酶 USP30，或药物靶向抑制USP30，可显著缓解小鼠肺纤维化和流感病毒性肺炎，提示 USP30 可能成为损伤相关肺泡疾病干预的新靶点。
研究团队首先分析了公开的人类肺纤维化组织的转录组数据，发现纤维化肺组织中氧化磷酸化、线粒体呼吸及线粒体自噬相关的通路显著下调，其中以上皮细胞中的变化最为明显。进一步研究发现，在博来霉素诱导的肺纤维化模型中，线粒体自噬负调控因子Usp30 缺失，可以提高肺组织中的线粒体自噬水平，并显著减轻肺组织纤维化程度，降低胶原沉积和成肌成纤维细胞积累。
机制研究显示，USP30 缺失能够显著改善 AT2 细胞的线粒体功能，提高基础呼吸水平、最大呼吸能力和 ATP 生成能力，体外培养的 AT2 细胞及损伤肺组织检测均表明，USP30 缺失可显著减少损伤诱导的细胞凋亡。 USP30 缺失降低了凋亡关键调控分子 VDAC1 的蛋白水平，在人类 IPF 肺组织中，USP30 及其底物 VDAC1 的表达均明显升高，提示 USP30-VDAC1 轴可能在人肺纤维化进程中发挥作用。
除减轻损伤外，USP30 缺失还显著增强了 AT2 细胞的干细胞活性。类器官培养和体内实验结果均显示，Usp30 缺失可提高 AT2 细胞增殖水平，促进其向 AT1 细胞分化，从而增强肺泡再生。研究进一步发现，USP30 缺失可促进受损线粒体清除，恢复氧化磷酸化，并诱导短暂、适度的线粒体活性氧升高，为 AT2 细胞增殖提供支持。
5 N( {9 t) ]: S3 G: e值得注意的是，这一保护作用并不限于慢性纤维化模型。在 H1N1 流感病毒感染模型中，Usp30 缺失同样可促进肺功能恢复，减轻组织损伤并增强上皮再生修复。研究团队进一步证明，AT2 细胞特异性 Usp30 缺失也可以在肺纤维化和流感肺炎模型中再现上述保护效应。与此同时，USP30 小分子抑制剂 MF094 也表现出类似作用，能够显著缓解肺纤维化和流感病毒性肺炎，显示出良好的转化潜力。
综上，该研究揭示了线粒体自噬在肺损伤后再生修复过程中的重要作用，提出靶向 USP30是增强线粒体自噬、恢复上皮细胞代谢稳态、从而治疗慢性和急性肺泡损伤类疾病的潜在策略，为特发性肺纤维化、病毒性肺炎等疾病的治疗提供了新的理论依据。
! K3 x/ \; W- T( I. [' g! c0 j上海科技大学生命科学与技术学院席莹课题组博士研究生吴佩为论文第一作者，课题组陈佳薇、刘莉、王萍、宦霞娟等参与了该研究。上海科技大学席莹教授为论文通讯作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-71728-x
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