Mol Cell | 冯平辉课题组揭示嘧啶合成酶CAD重编程肿瘤代谢的新机制 ...

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肿瘤细胞需要显著高于正常细胞的代谢活性，以满足其快速增殖的需求。不同代谢通路之间必须经过精密协调，才能支撑这一过程，但其具体实现机制仍知之甚少。
2026年4月7日，美国南加州大学冯平辉教授课题组在 Molecular Cell 杂志发表了题为 Metabolic profiling reveals pyrimidine synthesis enzyme CAD as a central carbon metabolism signaling node in cancer cell proliferation 的研究论文。该研究揭示了 嘧啶从头合成关键酶CAD不仅参与核苷酸合成，还可通过其非经典蛋白脱酰胺酶 （deamidase） 活性调控中心碳代谢，从而促进生物大分子合成和肝癌细胞快速增殖 。
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' o" _1 m* W4 L+ j$ i! UCAD由氨甲酰磷酸合成酶II（CPSII）、天冬氨酸氨甲酰转移酶（ATCase）和二氢乳清酸酶（DHOase）三个酶活结构域组成，是嘧啶从头合成通路中的关键限速酶。传统观点认为，CAD主要通过促进嘧啶合成来满足肿瘤细胞增殖对核苷酸的需求。然而，该研究发现，在CAD缺失的肝癌细胞中，单纯补充嘧啶并不能完全恢复细胞增殖能力。这说明，CAD的作用可能远不止“合成嘧啶”这么简单。
通过代谢组学分析，研究人员发现CAD缺失显著抑制了磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway,PPP）和丝氨酸合成途径（serine synthesis pathway,SSP）的代谢活性。进一步研究表明，CAD可与这两条代谢通路中的关键限速酶G6PD和PHGDH相互作用，并增强其酶活性。
8 j) y- c4 r5 _1 C: W+ O. K机制研究进一步揭示，CAD能够通过非经典脱酰胺酶活性，直接脱酰胺化（deamidate）G6PD和PHGDH，提高其催化活性，进而增强PPP和SSP通路以及相关生物大分子的合成，最终 促进 肿瘤细胞增殖。值得注意的是，CAD在肿瘤细胞S期活性最高，同时表现出更强的脱酰胺酶活性，从而进一步增强G6PD和PHGDH及其相关代谢通路的功能。这意味着，CAD会在细胞最需要“造材料”的阶段，进一步提升代谢通路效率，为肿瘤增殖提供保障。此外，Feng Lab此前的研究表明，CAD可通过脱酰胺化RelA促进糖酵解相关基因的转录。而本项研究进一步表明，CAD还可以直接介导代谢酶的翻译后修饰，以更直接的方式调控中心碳代谢。

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CAD本身是一个多酶复合体。研究人员进一步发现，CAD的谷氨酰胺酶结构域（ Glutaminase , GLN）可独立介导G6PD和PHGDH的脱酰胺化，并促进肿瘤细胞增殖。与CAD的CPS、ATC和DHO结构域相比，GLN结构域在肿瘤患者中存在更高密度的氨基酸突变，其中部分突变可显著增强其脱酰胺酶活性。
* {: D: p* k" L+ O8 D9 j, w此外，作者发现CAD的蛋白和mRNA表达水平越高，肝癌患者预后越差。对临床肝癌样本的分析进一步显示，CAD的表达或活化水平，以及G6PD和PHGDH的脱酰胺化水平，在肿瘤组织中均明显高于邻近非肿瘤组织。这些结果表明，CAD介导的G6PD和PHGDH脱酰胺化具有重要的临床意义。
( C/ x& O# n7 b7 ~+ m! H总体来看，这项研究表明： CAD不仅是一个嘧啶合成酶，还是连接核苷酸合成与中心碳代谢的重要调控节点。它通过非经典脱酰胺活性直接激活G6PD和PHGDH，重塑肿瘤代谢网络，为癌细胞提供更多生长所需原料。该研究不仅拓展了我们对CAD功能的认识，也为肿瘤代谢治疗提供了新的潜在靶点 。
美国南加州大学冯平辉教授为该论文通讯作者，秦超博士为第一作者。冯教授 实验室 即将 迁往美 国克利夫兰诊所（Cleveland Clinic），目前正在招聘博士后，欢迎对细胞代谢、病毒感染和免疫等前沿研究方向感兴趣的青年学者发送个人简历（CV）咨询 。
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