Nat Immunol | 李子海课题组揭示ZFP148作为“转录刹车”限制CD8⁺ T细胞 ...

隔壁的二叔

CD8⁺ T 细胞在抗病毒感染和抗肿瘤免疫中发挥核心作用。在慢性抗原刺激条件下，这些细胞逐渐进入耗竭状态（ T cell exhaustion ），表现为效应功能下降并限制免疫治疗效果。在这一高度异质性的细胞群体中，存在一小群具有自我更新能力的前体 CD8⁺ T 细胞（ T PRO 细胞），其特征为高表达干性相关转录因子 TCF1 。这类细胞通过持续产生更为分化的后代细胞（包括终末耗竭 T 细胞， T EX 细胞），维持抗原驱动的免疫应答。值得注意的是， T PRO 细胞还能够分化为细胞毒性效应 T 细胞，这类细胞高表达效应标志物 CX3CR1 和细胞毒分子颗粒酶 B （ GZMB ）（ T EFF 细胞），在病毒清除、肿瘤控制以及对程序性死亡受体 1 （ PD-1 ）阻断治疗的应答中发挥关键作用。因此，解析调控 CD8⁺ T 细胞在效应分化与耗竭之间命运决策的分子机制，对于优化免疫治疗策略具有重要意义。
2026 年3月27日，俄亥俄州立大学李子海教授团队在Nature Immunology发表研究论文ZFP148 is a transcriptional repressor of cytolytic effector CD8⁺ T cell differentiation。 该研究鉴定了转录因子ZFP148在CD8⁺ T细胞命运调控中的关键作用，并系统阐明其分子机制及潜在治疗意义。

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在慢性 LCMV 感染模型及肿瘤浸润淋巴细胞中， ZFP148 在前体样 CD8⁺ T PRO 细胞（ CX3CR1 -  Ly108⁺ ）中高表达，并在向效应或耗竭分化过程中逐渐降低 。进一步研究表明，（ 1 ） CD8⁺ T 细胞特异性敲除 ZFP148 显著增加 CX3CR1⁺ 细胞毒效应 T EFF 细胞比例，同时降低前体细胞比例，使整体分化轨迹由耗竭方向向效应方向偏移；（ 2 ）单细胞转录组与染色质可及性分析显示，效应相关基因（如 Cx3cr1 、 Gzmb 、 Klf2 ）表达上调，而干性相关基因（如 Tcf7 、 Il7r ）表达下调，并伴随效应转录因子（ KLF2 、 T-bet 等）结合位点（ motif ）可及性增强及耗竭相关转录因子（ NFAT 、 NR4A 等） motif 可及性降低；（ 3 ）谱系分析进一步表明， ZFP148 缺失在整体转录调控网络层面重塑 CD8⁺ T 细胞分化路径 。
机制研究表明， ZFP148 通过调控关键转录因子 KLF2 限制效应分化。（ 1 ） ZFP148 可直接结合于 Klf2 基因下游约 +10.9 kb 的调控元件，从而抑制其转录活性；（ 2 ） ZFP148 缺失导致 Klf2 表达上调，并增强其下游效应相关转录程序；（ 3 ）功能性实验显示，敲除 Klf2 可显著削弱 ZFP148 缺失所引起的效应分化增强；（ 4 ）进一步对 Klf2 下游 +10.9 kb 调控元件的直接删除可重现 ZFP148 缺失所诱导的效应分化表型。上述结果表明， KLF2 是该调控轴中的关键介导因子，而 Klf2 下游 +10.9 kb 区域为其重要功能性调控元件。这些发现共同支持 ZFP148–KLF2 轴在 CD8⁺ T 细胞命运决策中的核心作用 。
+ l" p9 {9 c2 w6 c* u/ f在功能层面， ZFP148 缺失显著增强 CD8⁺ T 细胞的细胞毒活性并改善抗肿瘤免疫反应 。（ 1 ） ZFP148 缺失的 CD8⁺ T 细胞表现出更高水平的 Granzyme B 和 Perforin 表达，并伴随增强的靶细胞杀伤能力；（ 2 ）在 MC38 肿瘤模型中， ZFP148 缺失可增强抗 PD-1 免疫检查点阻断治疗的疗效，进一步提高肿瘤控制并延长生存；（ 3 ）在人类肿瘤数据中， ZNF148 （编码人源 ZFP148 蛋白）低表达与更强的效应 T 细胞特征及更优的免疫治疗响应呈正相关。上述结果提示，靶向 ZFP148 具有潜在的临床转化价值 。
3 @& h7 `0 r* z4 P9 x& z该研究表明， ZFP148 作为转录抑制因子，通过调控 KLF2 及其相关转录网络限制 CD8 ⁺  T 细胞效应分化，并在抗病毒及抗肿瘤免疫中发挥关键调控作用。靶向 ZFP148 可能为提升免疫治疗疗效提供新的策略。
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2 w1 U2 Z$ ^! ]# o: X8 K; l: ~本研究的通讯作者为 美国俄亥俄州立大学Pelotonia Institute for Immuno-Oncology创始主任李子海教授，博士生肖童为第一作者 。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41590-026-02461-2
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