Mol Cell | 胡家志课题组揭示转录调控DNA复制延伸的“破风”效应 ...

琉璃叶下绿玉骨

DNA复制是生命延续的基础，承担着将遗传信息从亲代细胞准确传递给子代细胞的核心任务。过去数十年间，围绕DNA复制起始 、延伸 与终止的分子机制，研究者已经积累了大量 复制相关蛋白及其调控机制的 重要认识 。 哺乳动物细胞 中 的DNA复制发生在庞大 、 高度折叠 且伴随着多种染色质代谢事件的复杂 染色质环境中 ，从系统性、整体性的视角研究 复制如何在 这一环境 中有序 进行 ， 已成为该领域未来发展的重要方向。其中，复制如何与 转录 等核心染色质代谢事件相互 协调， 一直 是该领域 亟待深入探索的重要科学问题 。
( P8 ?6 W3 @; v8 V- R- ^  C北京大学生命科学学院和北大 -清 华生命科学联合中心胡家志课题组长期关注 哺乳动物 复杂染色质环境中的DNA复制 及其 调控 机制，并围绕该领域回答了一系列重要的科学问题。 课题组前期 的 研究发现，转录能够主动 塑造 复制起始 优先在非转录区域发生 ，从而避免内源性基因组损伤在转录区积累【1】（详见BioArt报道： ） 。此外，调控三维染色质构象的关键蛋白复合物黏连蛋白亦参与调节复制时序，是维护基因组稳定性的关键因子【2】（详见 BioArt 报道： ） ，这些研究进一步启发课题组探索哺乳动物内源DNA复制过程的时空组织形式，并 建立了可检测复制叉附近新生DNA上的染色质相互作用的新方法——Repli-Hi C。利用该方法，课题组发现DNA复制信号会在二维染色质互作矩阵中呈现“染色质喷泉”（chromatin  fountain ）轨迹，并基于此系统性 解析 了 DNA复制叉在复杂染色质环境下的空间组织模式 ，揭示了 姐妹复制叉的稳定偶联结构【3】（详见 BioArt 报道： ） 。由 于chromatin fountain这种轨迹结构是复制叉在延伸过程中时空相互作用的重要表征，因此特别适合用于在基因组尺度下高分辨率地研究传统方法较难捕捉的DNA复制延伸这一动态阶段。基于这一契机，研究团队进一步将对转录调控DNA复制起始的研究进一步拓展至转录对DNA复制延伸过程调控机制的探索。
2026年4月2 1 日 ，胡家志课题组在Molecular Cell发表题为 ：Deciphering the dual effects of transcription on DNA replication elongation by replication-associated Micro-C的研究论文。该研究在Repli-HiC的基础上建立了复制相关的Micro-C新方法Repli-MiC，并发展了强化学习驱动的计算模型Fun2，从而在近核小体分辨率下实现了对DNA复制的延伸过程的系统性刻画，揭示了转录对DNA复制延伸存在方向性的调控机制。
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3 f/ c: ^+ x$ n- o% w- H8 G这项工作的一个关键突破 ， 首先来自方法学创新对哺乳动物细胞DNA复制延伸过程的更系统刻画。与Repli-HiC相比，Repli-MiC显著提升了复制延伸轨迹信号的信噪比，并有效降低了全基因组范围内的信号捕获偏好性。与此同时，Fun2通过对复制延伸轨迹几何特征的定量分析，揭示了姐妹复制叉的协同行为，以及复制叉行进距离、速度不对称性和发生频率等基本特征。两者结合，为在复杂染色质环境中高分辨率、定量化研究DNA复制延伸提供了新的基础工具。
在此基础上，本研究进一步发现，DNA复制延伸轨迹的形成与转录方向密切相关。对fountain结构及其对应的新生转录信号进行分析后发现，fountain的延伸信号整体上倾向于分布在与转录同向的一侧，提示复制叉沿着转录延伸方向前进时，更容易形成连续而清晰的复制延伸轨迹。相反，在与转录相对的一侧，fountain信号明显减弱，往往难以形成持续而稳定的延伸结构 。
7 }, P5 v" u" N* R3 k0 N更为重要的是 ，当复制与转录同向发生时，复制轨迹在染色质互作矩阵上会呈现出朝向转录延伸方向倾斜的特征。结合复制时序分析，研究人员发现，这种倾斜并不是简单的几何现象，而是反映了复制起始后两侧姐妹复制叉在推进上的不对称性——位于转录区一侧的复制叉相较于另一侧朝非转录区前进的复制叉，表现出更早、更快的推进趋势。也就是说，同向行进的转录活动，可能像“破风”一样，为复制机器的前进创造了更有利的局部环境，从而促进复制叉通过转录区。研究团队将这一方向依赖的促进作用概括为复制延伸中的 “ 破风效应 ” 。值得注意的是，这一效应在复制延伸与转录逆向相遇时消失，显示出明确的方向性。为了进一步验证转录对复制延伸的主动调控作用，研究人员对原本与复制延伸同向的转录基因进行了倒转，人为制造与复制相向的转录事件。结果显示，这种方向改变会进一步削弱复制延伸轨迹信号，表明转录能够主动干预复制延伸过程。由此，转录对复制延伸呈现出鲜明的方向依赖性“双刃剑”效应：同向时助推复制前进，对向时则构成阻碍（图1）。
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/ A  d" ^4 k0 R0 S6 W图 1  转录调节复制叉延伸的“双刃剑效应”模型 。同向复制叉延伸方向的转录事件支持复制延伸的进行，表现出“破风”效应。而对向复制延伸方向发生的转录事件阻碍复制延伸的有效进行。
综上，该研究为在哺乳动物复杂染色质环境中高分辨率、定量化研究DNA复制延伸提供了新的基础性工具，揭示了转录对复制延伸的方向性双重调控机制，并提出了具有形象生物学内涵的“破风效应”模型，深化了领域内对DNA复制延伸如何与转录过程协调的机制性理解，也为后续进一步研究复杂染色质环境下DNA复制延伸的的行为及相关重要科学问题提供了新的视角。
北京大学生命科学学院和北大-清华生命科学联合中心胡家志研究员为该论文通讯作者。生命科学学院博士研究生张丁峥嵘、刘栩豪以及梁昊昕为该论文共同第一作者。范雅旭、彭宇、饶婉钦、陈婉琳在该工作中亦有贡献。
2 M# b# Y. F5 O) ^& chttps://doi.org/10.1016/j.molcel.2026.03.034
制版人： 十一
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