Nature Commun | 中国医学科学院吴惊香课题组揭示牛磺酸转运蛋白结构，为癌 ...

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牛磺酸是一种含硫氨基酸，在人体内发挥着能量代谢、渗透压调节、抗氧化和神经调节等重要作用。牛磺酸的摄取主要依赖牛磺酸转运蛋白（TauT）。研究表明，TauT基因突变与多种神经系统疾病、心肌病、儿童进行性视网膜变性相关，而TauT的过度表达则与结直肠癌、胃癌等多种恶性肿瘤的发生发展密切相关，使其成为极具潜力的诊断和治疗靶点。然而，TauT的结构和运输机制长期以来一直未被阐明，限制了相关药物的开发。
9 T' w6 s2 T& D% C- I近日，中国医学科学院药物研究所吴惊香助理教授团队在《Nature Communications》期刊上发表题为《Structural mechanism of substrate binding and inhibition of human taurine transporter》的研究论文。该研究利用冷冻电镜技术，首次解析了人源牛磺酸转运蛋白在多种状态下的高分辨率结构，揭示了其底物识别和抑制剂作用的分子机制。
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3 a! `: i/ S! _1 a6 V, Z1 Y研究团队获得了人源牛磺酸转运蛋白在六种不同状态下的高分辨率结构，包括无底物结合状态、牛磺酸结合状态、β-丙氨酸结合状态以及环状抑制剂P4S结合状态。这些结构显示，hTauT采用经典的LeuT折叠方式，由12个跨膜螺旋组成。在牛磺酸结合状态下，牛磺酸分子结合在转运蛋白中央的底物结合口袋中，其磺酸基团与多个氨基酸残基形成氢键相互作用，同时与钠离子形成配位键，而氨基端则与第八跨膜螺旋上的谷氨酸形成盐桥。这种多重相互作用确保了hTauT对牛磺酸的高亲和力选择性识别。
值得注意的是，β-丙氨酸作为一种线性抑制剂，以与牛磺酸几乎相同的方式结合在底物结合口袋中。然而，由于β-丙氨酸的羧基基团相比牛磺酸的磺酸基团少一个氧原子，其形成的氢键网络相对较少，这解释了hTauT对牛磺酸亲和力高于β-丙氨酸的原因。环状抑制剂P4S同样占据底物结合位点，但其刚性的哌啶环无法与第八跨膜螺旋上的谷氨酸形成有效盐桥，导致其抑制效果相对较弱。


研究还发现，在无底物结合和P4S结合状态下，hTauT存在两种构象：向内闭塞构象和向内开放构象。从闭塞构象向开放构象转变的过程中，TM1a螺旋发生了约53°的弯曲和旋转，同时TM5螺旋进一步解旋，共同打开了细胞内释放通道。这一构象变化导致钠离子结合位点被破坏，为底物和离子的释放提供了结构基础。进一步的底物外排实验证实，P4S不仅能抑制hTauT，还能够作为替代底物被转运，这为开发新型抗肿瘤药物提供了重要线索。
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