SCLS丨刘雪松课题组实现表位特异性全长TCR从头AI设计并验证 ...

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近日，上海科技大学生命科学与技术学院刘雪松课题组在免疫细胞受体蛋白的AI设计方向取得重要进展。相关成果以TcrDesign: De novo design of epitope specific full-length T cell receptors为题，发表在《中国科学：生命科学》(SCIence China Life Sciences)上。该研究构建了一个能够从头生成靶抗原特异性全长T细胞受体（TCR）的AI模型TcrDesign，并验证了AI设计TCR的靶抗原结合活性与肿瘤细胞杀伤效能，为TCR相关免疫治疗药物设计提供了新工具。

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TCR是适应性细胞免疫识别的关键分子，负责识别由主要组织相容性复合体（MHC）呈递的抗原肽。针对特定靶抗原获得高效、特异性的TCR，一直是肿瘤免疫治疗的核心难题。传统实验筛选方法往往耗时耗力、成本较高，近年来虽然出现了一些AI辅助设计工具，但大多聚焦于设计TCR的局部区域，且缺乏湿实验验证。
针对这一挑战，研究团队开发了基于Transformer架构的TcrDesign。该框架由两个相互配合的模块组成：TcrDesign-B用于预测TCR与肽-MHC复合物的结合；TcrDesign-G用于生成表位特异性的全长TCR序列（aTCR和bTCR）。模型在大规模未标注TCR和表位数据上进行预训练，从数据中学习免疫识别相关规律（图1）。TcrDesign首次实现靶抗原特异性全长TCR的从头AI设计并湿实验验证。
团队利用TcrDesign针对肿瘤相关抗原MART-1- HLA-A*02:01设计了9条TCR，经实验验证，其中3条能和靶抗原结合并杀伤靶抗原表达细胞，且AI设计的TCR和已知的天然TCR存在显著序列差异，提示TcrDesign利用学习到的深层次TCR-靶抗原结合的规律设计TCR（图2）。
& x' d3 ]+ k9 X0 ^8 D- \# i上海科技大学生命学院2024级博士生刁凯旋和2023级博士生陈静为论文共同第一作者，生命学院刘雪松教授为论文通讯作者，上海科技大学为论文第一完成单位。
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图1. TcrDesign模型架构。
论文链接：https://www.sciengine.com/SCLS/doi/10.1007/s11427-025-3232-5
6 W) _! s, l/ V制版人：十一
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